אלצהיימר ומחסור דם המוח

מחלת האלצהיימר היא מחלה שכיחה בגיל המבוגר, הגורמת לירידה תפקודית קוגניטיבית הדרגתית. מבחינה פתולוגית מאופיינת המחלה בהצטברות של חלבונים בלתי תקינים במוח – ביטא-עמילואיד.

הסיבות להופעתה של המחלה לא ידועות. מחקר נמרץ שנערך אודות המחלה גילה הפרעות בתהליך העיבוד של חלבונים מסוימים, אך ההבנה אודות הפתופיזיולוגיה של המחלה רחוקה מאוד מלהיות מושלמת.

מספר גנים נקשרו עם סיכון מוגבר לחלות באלצהיימר. בין הגנים הלו ניתן למצוא שינויים בגן APOE. הגן ל – APOE מקודד לליפופרוטאין, חלבון שיוצר מבנה מורכב עם חומצות שומן ונושא אותן בזרם הדם.

הקשר בין APOE ומחלת אלצהיימר לא ברור, אך ככל הנראה יש לחלבון חשיבות גדולה בתפקוד המוחי. הגן ל – APOE מכיל כמה צורות שכיחות (איזופורמים). הצורה שנקשרה לסיכון מוגבר לאלצהיימר מסומנת APOE4.

מלבד מחלת האלצהיימר, APOE4 נמצא קשור גם לנזק מוחי קשה יותר לאחר פגיעה טראומתית, דמנציה המופיעה בשכיחות גבוהה בגיל מוקדם בקרב חולים עם תסמונת דאון, ולפגיעות אחרות במערכת העצבים. כל אלו מרמזים של – APOE תפקיד חשוב בפעילות התקינה של המוח.

מחסום הדם מוח

מחזור הדם מספק חמצן וחומרי תזונה לכל איברי הגוף. בדרך כלל, חומרי התזונה עוברים לתאים בתהליך של דיפוזיה פשוטה – הם מבעבעים עם מפל הריכוזים.

במוח, אין מעבר חופשי של חומרים מזרם הדם אל הרקמה. מחסור מורכב, שנקרא מחסום הדם מוח (Blood brain barrier – BBB) מונע מעבר חופשי, ומאפשר רק מעבר של חומרים ספציפיים, על ידי נשאים מיוחדים.

מחסום הדם מוח מונע כניסה של חומרים רעילים לרקמת המוח הרגישה, אך גם פוגע בהשפעה וביעילות של תרופות רבות, שאינן חודרות למוח.

המחסום עצמו מורכב מדופן רציפה של נימיות הדם, ומשלוחות של תאי האסטרוציטים הנמצאים במוח ועוטפים את כלי הדם.

האם פגיעה במחסום הדם-מוח קשורה להופעת המחלה?

מאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת המדעי המוביל Nature הציג מחקר שבחן את הקשר בין APOE ובין מחסום הדם-מוח.

במודלים של עכברים במעבדה נמצא שחסר של הגן המקביל ל – APOE פוגם בשלמות מחסום הדם – מוח. האם ייתכן שחלבון זה חשוב לשמירה על תקינות המחסום גם בבני אדם? האם ייתכן שיש קשר בין שלמות מחסום הדם-מוח  ומחלת אלצהיימר?

במחקר שנערך בחנו החוקרים כיצד שינויים גנטים מכוונים מראש בחלבון APOE משפיעים על מוחם של עכברים. במעבדה ניתן בקלות יחסית ל"מחוק" גן על פי הצורך מהגנום העכברי, ולראות כיצד נראים ומתנהגים העכברים חסרי הגן.

החוקרים בחנו עכברים עם צורות שונות של הגן APOE. התברר, שעכברים שביטאו את הצורה APOE4, המגבירה את הסיכון לאלצהיימר, פיתחו שברים במחסום הדם מוח.

שברים מסוג זה לא נצפו כאשר הגן שבוטא בעכברים היה מסוג APOE2 או APOE3. החוקרים גם פענחו באופן את המנגנונים התאיים-ביוכימיים שעומדים בבסיס התגובה הלא תקינה של מחסום הדם – מוח, וגילו שבתהליך מעורב חלבון מעורר דלקת שנקרא ציקופילין A (Cyclophilin A).

הפעלה של חלבון זה מעוררת שרשרת של העברת אותות, שבסופה מיוצרים אנזימים המכונים "מטלו-פרוטאינוזות", ולהם פעילות כנגד החלבונים במחסום הדם-מוח.

השברים המופיעים במחסום גורמים לתאי העצב לספוג חומרים רעילים – נוירוטוקסים. תהליך זה יכול להיות הצעד הראשון במחלה ניוונית של המוח, כדוגמת מחלת האצלהיימר. אצל עכברים שביטאו APOE3, למשל, דוכא המסלול שמפעיל את ה"מטלו-פרוטאינזות" בתיווך ציקלופילין A.

מחקר זה מקדם את ההבנה שלנו אודות המנגנונים שעומדים בבסיס מחלת אלצהיימר. ייתכן ששלב חשוב בהתפתחות המחלה נוגע להפרעה במחסום הדם מוח.

יתרה מכך, אם החלבון ציקלופילין A מתווך את התגובה הדלקתית הגורמת לפגיעה, כדאי לנסות ולפתח תרופות שיכוונו כנגד הפעילות של חלבון זה.

ייתכן שהמחקר שהוצג והמנגנונים התאיים שגילו החוקרים יוכלו לקדם את הטיפול במחלת אלצהיימר שלב אחד נוסף ומשמעותי קדימה.